乳酸清除率对危重患者预后影响的研究进展

       乳酸是机体代谢的主要产物之一，乳酸清除率反映了机体中乳酸的动态变化。近年研究显示，乳酸清除率与脓毒症/脓毒症休克、心源性休克、院外心脏骤停、心血管外科术后及肝肾功能不全等危重患者的预后有关。本文就乳酸的代谢及乳酸清除率在不同危重病患者中的相关研究进展进行综述。

乳酸上升与静脉血气解读

检测脓毒症和脓毒性休克患者乳酸水平的作用是什么?

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       乳酸清除率(lactate clearance rate，LCR)是机体乳酸生成与清除共同作用的结果，相较血乳酸水平而言，LCR更能反映重症患者的病情变化，对危重患者的临床结局有良好的预测效果。LCR在脓毒症/脓毒症休克、心源性休克、院外心脏骤停、心血管外科术后等患者的死亡风险评估中的价值倍受关注，可能是危重患者短期预后评估的新指标。

1.1　乳酸的代谢机制    乳酸(lactic acid)又称2-羟基丙酸，化学式为C3H6O3。研究显示在静息状态下，人体乳酸的产量约为20 mmol/(kg·d)^[1]，Fletcher^[2]发现乳酸生成和累积的主要途径是缺氧组织的糖酵解，经典途径概括为细胞质中的葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，当机体氧供充足时，丙酮酸进入线粒体参与三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环，继而进行一系列氧化还原反应(构成电子传递链)将反应过程中的电子传递给O2，并逐步释放能量，反之当机体处于缺氧状态时，缺乏相应的电子受体，电子传递链中断，此时丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下经NADH还原生成乳酸，快速产生ATP为生物代谢供能。见图1。在传统观点中，乳酸是能量代谢过程中无氧发酵的主要产物，高水平的血乳酸往往与组织缺氧、肌肉疲劳等不良事件画上等号。继而德国生物学家在肿瘤细胞中发现，即使在有氧环境下细胞仍会大量摄取葡萄糖产生乳酸，后被命名为"Warburg效应"^[3]。近期研究发现该现象可能与PI3K-Akt-Foxo1信号通路有关^[4]。概括来说，乳酸生成增多的机制涉及氧代谢障碍、组织灌注受损、先天性代谢障碍、基础疾病、药物或毒素等，具体机制在其他文献中已有具体阐明，不在此赘述。

图1    乳酸的合成、代谢途径

       乳酸的代谢是一个动态的过程——生成与清除并存，为维持正常的乳酸水平，机体每小时需清除60~120 mmol的乳酸^[5]。目前认为乳酸清除的途径包括：(1)糖异生，即在肝脏及肾脏内转化为葡萄糖；(2)有氧氧化，Brooks等^[6]的研究证实了乳酸穿梭理论的合理性，说明了乳酸是重要的能量来源；(3)少量乳酸随汗液、尿液等分泌物直接排出。肝脏和肾脏承担了大部分的乳酸清除，肝肾功能障碍导致的清除不足也是乳酸水平升高的重要原因。

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1.2　乳酸的角色转变    如前所述，长期以来人们都坚信，葡萄糖是供能的主要燃料，而乳酸是代谢废物^[7]。但得益于同位素示踪技术的进展，乳酸的其他生物学效应不断被挖掘，近年研究发现乳酸不仅仅只是缺氧的标志，在许多糖代谢相关的临床背景下，乳酸水平也可能快速增加。危重患者的许多病情或治疗都会导致机体代谢加速，此时，在乳酸转运蛋白的作用下，乳酸作为燃料"穿梭"于组织和细胞间，这一"乳酸穿梭"理论对以往乳酸是缺氧指标的观点提出了挑战^[8]。乳酸还被证明是多功能信号分子，通过NADH/NAD+比率的变化来传递信号^[9]，调控全身代谢。另外，乳酸还参与组蛋白修饰^[10]，调控相关基因表达，在炎症、肿瘤、痴呆等疾病中发挥重要作用。由此可见，乳酸的相关研究值得进一步深入展开。

1.3　乳酸清除率    在重症监护室(intensive care unit，ICU)中，患者可能同时存在缺氧、肝肾功能受损及药物等多种因素影响乳酸代谢，所以单一的乳酸值并不能准确反映患者的病情变化、治疗效果，乳酸动力学研究逐渐兴起。LCR这一概念开始受到重视，LCR主要用于描述某时间段乳酸下降的百分比，强调了连续动态监测乳酸的重要性，逐渐成为评估危重患者短期预后的重要预测指标。

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2.1　脓毒症/脓毒症休克    乳酸是评估脓毒症/脓毒症休克患者病情严重程度的衡量标准之一，2021年国际拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign，SSC)指南^[11]建议针对乳酸水平升高的患者予以动态监测并以乳酸来指导复苏。大量相关研究也证实了LCR对脓毒症/脓毒症休克患者的预后评估价值。据国内相关研究显示，脓毒症患者乳酸清除速度越慢，病死率越高^[12]。伊朗的一项前瞻性研究纳入了100例脓毒症休克患者，发现入ICU初始动脉血乳酸>3.2 mmol/L和6 h LCR<20%被认为是死亡风险的分水岭^[13]。Chertoff等^[14]对229例非手术治疗的脓毒症患者的晚期LCR与30 d病死率之间的关系进行了探索，结果显示在复苏治疗24~48 h后，LCR<31.6%的脓毒症患者血管活性药物需求和30 d病死率明显增加。

       一项纳入了13篇研究5 268例脓毒症患者的meta分析对比了早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EDGT)与常规治疗或乳酸指导治疗对患者全因死亡率的影响^[15]，发现与乳酸清除指导治疗相比，EDGT与患者全因死亡率的增加有关。随后，Pan等^[16]进行的荟萃分析也证实与中心静脉血氧饱和度(central venous pressure saturation，ScvO2)指导治疗相比，早期乳酸清除指导治疗可降低住院死亡率、缩短机械通气时间和ICU住院时间。近年来，SSC指南中LCR取代了ScvO2成为目标导向治疗的观察指标，再次证明了LCR对脓毒症/脓毒症休克患者的评估效能。另外，Sugimoto等^[17]探讨了LCR预测不同感染部位的脓毒症患者临床结局的效用，结果表明非肺部感染且LCR较低的患者院内死亡率更高，但在肺炎组并没有得到类似结果。据既往研究报道以乳酸为目标指导治疗的患者往往接受了更多的液体量^[18]，这在降低乳酸水平上有良好的表现，但液体过量极有可能导致肺水肿及呼吸衰竭，增加了不良事件的发生。除肺部感染外，心功能不全患者的液体管理也尤为重要，临床医生需警惕追求LCR而带来的液体超负荷的风险。但不可否认的是，就脓毒症/脓毒症休克患者的短期预后而言，LCR是重要的管理目标和风险因素。

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2.2　心源性休克    心源性休克(cardiogenic shock，CS)是指由心功能不全引起的全身低灌注和组织缺氧^[19]，最常发生于心肌梗死后，若处理不及时，可导致患者多器官功能衰竭及死亡。心肌收缩需要大量的能量供应，当心肌缺血缺氧时，糖酵解成为主要的能量来源，并且产生的丙酮酸不能进入TCA循环而被还原为乳酸堆积于心肌细胞内，进一步导致乳酸酸中毒，乳酸酸中毒可以通过多种机制导致心肌收缩下降和外周血管及心肌细胞对血管加压药的低反应性。而早期研究提出的酸中毒假说表明心肌缺血后适应的保护性作用源于局部缺血组织的酸中毒作用，可以通过局部注射乳酸来延长酸中毒发挥类似后适应的保护作用^[20]。这就意味着快速乳酸清除并不适用于CS患者。故对于CS患者，LCR的预后价值尚需深入探讨。Park等^[21]根据RESCUE的数据对CS患者的LCR和院内死亡率之间的关系进行了分析，并评估了12个月随访期内的全因死亡率，表明24 h LCR与院内及12个月全因死亡率呈负相关，尤其是在初始乳酸>5 mmol/L的亚组分析中，LCR的预测价值相对更为显著。

       Fuernau等^[22]纳入了IABP-SHOCK II试验中的671例患者，对比了单一乳酸值与乳酸清除率对CS患者病死率的预测能力，Cox分析发现8 h乳酸值和LCR均是CS患者预后的独立预测因子，但前者在ROC曲线分析中展现了显著的优势。但包含该研究在内的一项荟萃分析肯定了6~8 h LCR及24 h LCR是CS患者的重要预后指标^[23]。就临床实际应用来说，争论究竟是乳酸还是LCR与预后关系更密切，可能并不是最优选择，这两者往往可以同时获取，也有研究证实，乳酸与LCR联合预测的灵敏度和特异度优于单独变量的预测效能。

       体外静脉动脉膜氧合(extracorporeal venoarterial oxygenation membrane，VA-ECMO)是CS患者的重要治疗手段，针对这一特征人群的研究显示：乳酸基线水平、6 h乳酸值和LCR均是患者预后的独立预测因素，并且与ENCOURAGE和ECMO-ACCEPTS评分相比，含LCR的回归模型对生存率有更好的预测能力^[24]。Ceglarek等^[25]开发的风险评分也为未来研究构建危重患者的预后风险模型提供了依据。

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2.3　院外心脏骤停    院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)是高发病率、高病死率的急重症之一，及时准确地预后评估对减轻疾病负担的意义不言而喻。欧洲复苏委员会(European Resuscitation Council，ERC)推荐的由临床、影像和生物学标志物构成的判断预后的算法往往在施行目标体温管理的72 h后方可启动，不能用于紧急评估^[26]。因此，大量研究旨在探讨如何早期快速科学判断OHCA患者的转归。Lonsain等^[27]发现入院存活24、48 h和72 h的OHCA患者的3 h LCR明显高于死亡患者，因而快速乳酸清除可能意味着OHCA患者的良好预后^[28]，国内的研究也提示，神经功能预后较优组的6 h LCR明显高于对照组，表明连续的乳酸水平监测可作为判断预后的有用指标，并验证了监测单一时间点的乳酸水平对评价预后无指导意义^[29]。这为OHCA的临床管理提供了新的目标。而在一项纳入23篇研究共计6 720例心脏骤停(CA)患者的荟萃分析中发现LCR与CA患者神经系统预后之间的关系并不稳定^[30]，Laurikkala等^[31]对芬兰FINNRESUSCI研究中的458例OHCA患者进行了长期随访，发现住ICU期间经时间加权的平均乳酸值和最后一次乳酸值可预测患者1年随访期内不良事件(包括严重残疾、昏迷和脑死亡/死亡)的发生，而入院乳酸或乳酸清除率却没有得到类似有统计学意义的结果。这可能与乳酸的代谢及OHCA复杂的病理生理机制有关，尽管研究结果不一致，但都肯定了乳酸与OHCA患者的预后密切相关，LCR与OHCA患者之间的关系可能还需要更大规模的前瞻性研究进一步明确。

2.4　心血管外科术后    与一般手术相比，心血管外科手术由于手术部位特殊、创伤大、体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)时间长、患者病情(急)危重等，导致患者术后并发症多、病死率高，这无疑为其术后监护带来了挑战^[32]。在非复杂性的CPB支持下的心血管外科手术中发现，CPB明显减少了乳酸清除^[33]。研究发现，成人心血管外科手术患者CPB期间的乳酸水平与术后不良事件的发生呈正相关，CPB结束时乳酸>5 mmol/L的患者病死率是正常患者的8倍^[34]。Evans等^[35]回顾了917例接受二尖瓣手术的患者，发现患者术后乳酸水平升高是一个普遍现象，大多患者在24 h内可恢复正常，但24 h后乳酸仍>2 mmol/L往往伴随着住ICU时间及住院时间的延长。心脏外科术后患者乳酸升高不仅与患者术中CPB时间及病情严重程度存在相关性，也与患者的应激状态、肝肾灌注不良、内源性/外源性儿茶酚胺有关。心血管外科术后患者往往需要大剂量血管活性药物维持全身灌注，因此后者对乳酸的影响也不容忽视，值得进一步探索。

       在对12 235例心脏术后患者的研究分析中发现，围手术期高乳酸血症与LCR降低是心脏术后艰难梭菌感染的预测因素^[36]。这可能与乳酸升高导致的酸碱平衡紊乱有关，后者在心血管不良事件中占据了重要地位。碱剩余(base excess，BE)作为衡量心血管外科术后患者酸碱代谢的重要指标被多项研究所青睐，但在乳酸/LCR、pH、BE等的对比研究中^[37,38]并没有得到一致的结论。并且鲜有研究对心脏术后患者乳酸清除的程度及速度进行探讨，明确LCR对心血管外科术后患者结局的影响可指导临床工作的开展，故亟须多中心、大样本的研究进一步验证。

2.5　肝肾功能不全    乳酸的代谢大部分在肝脏(60%)和肾脏(30%)中进行^[39]，就肝功能不全的患者而言，乳酸清除的减少是必然结果，此时如何理解乳酸水平的升高与清除率的下降是采取正确治疗措施的关键。Drolz等^[40]纳入了多个国家的肝硬化和急慢性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的患者，发现乳酸水平可反映ACLF患者的疾病严重程度，并与短期病死率相关。Chen等^[41]在对我国乙肝相关ACLF患者的研究中也得到了类似结论，但尚无研究为ACLF患者设立对照以说明乳酸管理在不同人群中的差异。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)患者肾脏糖异生功能受损，全身血糖和乳酸均受到影响，这与危重患者的病死率密切相关^[42]，在AKI小鼠实验中发现补充硫胺素可以在不改变肾功能的情况下增加乳酸清除、降低病死率^[43]，但其临床效果有待前瞻性研究进一步评估。

2.6　其他    一些研究也证实了LCR与上消化道的活动性出血、危重症患儿的预后息息相关^[44,45,46]。在严重烧伤的患者中，虽然24 h LCR与病死率之间的关系并不显著，但乳酸的监测有助于在复苏过程中保证患者的外周灌注^[47]，提高治疗效果。并且在临床预测模型的构建中，乳酸联合其他指标构建的临床预后预测模型具有良好的预测效能^[48]，是机器学习算法发展不可或缺的一环。

       LCR的研究也存在其局限性。目前研究中LCR的计算是以两个时间点的乳酸差值占初始值的百分比来表示，代表机体在特定时间内清除乳酸的能力^[49]。但这一过程受乳酸的生成、消耗清除、应激及药物等因素的影响，不应以"清除率"一概而论。其次，乳酸是一个多元化的角色，如能量底物、代谢产物、生物标志物、信号通路分子、表观遗传修饰蛋白需根据实际情况具体分析乳酸的不同价值意义。正如Hernandez等^[50]所言，我们的主要目标并不是一味地追求乳酸清除，而是希望利用乳酸发挥积极作用。此外，乳酸清除率与疾病预后的相关性还受到年龄、血管活性药等多种因素的影响，未来研究需要针对这些因素进行分类讨论。最后，就LCR预测相关不良事件发生的截断值而言，各研究结论不一，且未进行外部验证，普适性有待进一步证实。

       综上所述，乳酸参与机体代谢的多个病理生理过程。LCR几乎与所有的危重患者的短期预后有关，尤其是脓毒症/脓毒症休克患者，动态监测、早期干预、科学管理有望减少不同类型重症患者不良事件的发生。另外，随着计算机技术和数据应用的发展，大数据已成为医疗行业发展的热点，临床数据库对LCR等数据的自动采集和整合，可提高信息利用效率，为患者有效、安全的治疗提供保障^[51]。但囿于研究的局限性，LCR的最佳阈值尚无定论，未来需要对这些研究数据进行定量综合分析，为阈值界定提供依据。